Si Mario ay may pinsan na si Mano, mukhang katulad niya si Luigi, dahil nagsusuot siya ng berdeng takip. Ang kapatid na ito ay lilitaw sa bukas na mga puwang ng kaharian ng kabute sa mga espesyal na kaso, dahil ang kanyang propesyon ay isang doktor-virusologist. Sakop ng kaharian ang epidemya. Inatake siya kaagad ng maraming uri ng mga virus, agad na lumitaw si Dr. Mano kasama ang kanyang mga instrumento. Ang syringe ng doktor ay sisingilin ng isang malakas na bakuna sa antiviral. Bukod dito, ito ay unibersal at pantay na epektibong kumikilos sa iba't ibang uri ng mga virus. Tulungan ang bayani upang makitungo sa mga multi-colorored viral monsters at pamahalaan upang deftly tumalon sa mga hadlang sa super docator na si Bros Mano.
