Sa ilalim ng impluwensya ng isang hindi kilalang virus, karamihan sa mga naninirahan sa isa sa mga pangunahing lungsod ay nabaliw. Sila ay naging mga agresibong psychos na ngayon ay nambibiktima ng mga normal na tao. Ang karakter ng larong City of Psychos ay nasa pinakasentro ng kabaliwan na ito. Kailangan mong tulungan ang iyong bayani na mabuhay at makalabas ng lungsod. Ang iyong karakter ay may isang paniki sa kanyang mga kamay sa mga lansangan ng lungsod. Aatakehin siya ng mga psycho. Deftly wielding ng isang paniki, siya ay hampasin sa kanila at sirain ang mga kalaban. Tumingin ng mabuti sa paligid. Kakailanganin mong tulungan ang bayani na mangolekta ng mga armas, mga first aid kit at iba pang mga item na makakatulong sa kanya na mabuhay sa nakatutuwang lungsod na ito.
