Ang lungsod, kung saan ang kaligtasan ganap at ganap na nahulog sa balikat ng Spider-Man, biglang naging pinaka-mapanganib para sa mga taong bayan sa Spiderman Ipagtanggol Ang Lungsod. Ang hindi kilalang sasakyang panghimpapawid ay bumaba mula sa langit, at bumuhos ang mga nilalang sa kanila. Katulad ng mga tao, ngunit may suot na proteksiyon na dilaw na suit, na parang ang lugar na ito ay itinuturing na nahawahan sa kanila. Ang mga tao sa takot ay nagtago sa kanilang mga bahay at apartment, natatakot na ilabas ang kanilang mga ulo, ang pulisya at ang hukbo ay walang oras upang iakma ang kanilang sarili at bumuo ng isang plano upang maitaboy ang pag-atake. Ang super bayani ay kailangang makayanan ang mga sangkawan ng hindi kilalang mga nilalang, pati na rin ang mga lumilipad na robot, sa ngayon. Tanging sa iyo sa Spiderman Ipagtanggol Ang Lungsod ay maaaring makatulong sa bayani makaya ang mga kaaway.
