Sa sandaling naka-lock na ang hellish gates, ngunit ang mga masasamang espiritu ay hindi umalis sa pag-asa upang palayain muli ang kanilang paraan at nagtagumpay sila pagkatapos ng maraming taon. Sa pagkakataong ito binuksan nila ang isang portal sa Mars sa pag-asa na hindi agad mahanap ito ng mga tao. Ngunit ang Mars ay na-colonized, maraming mga biological laboratories ay nanirahan sa ito, at isang masa ng mga siyentipiko na nagtatrabaho, ang lahat ng mga ito ay napailalim sa malupit na pag-atake ng mga monsters. Dapat na sirain ng iyong pangkat ng pag-aayos ang mga monsters sa Doom 3, at hindi mo kailangang kumuha ng karanasan. Pumunta sa pulang planeta at mag-ingat, ang mga monsters ay naging mas matalino at mas malakas.
